标题：A human Tau expressing zebrafish model of progressive supranuclear palsy identifies Brd4 as a regulator of microglial synaptic elimination

期刊：Nature Communications ( IF18.1，中科院1区TOP )

DOI：10.1038/s41467-024-52173-0

发表时间：2024年9月18日

研究背景

进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见的致死性神经退行性疾病，属于“非典型帕金森综合征”，以4R/ON‑Tau蛋白异常聚集为特征，会影响脑干及相关网络，目前尚无根治方法，药物治疗效果有限。传统靶向Tau蛋白的临床试验屡屡失败，可以探索神经炎症和突触修剪等细胞非自主机制，开展无偏倚表型筛选，以发现新靶点。

关键发现

本研究构建了4R/ON‑Tau转基因斑马鱼，结合表型筛选和遗传验证，揭示了Brd4作为小胶质细胞突触消除的关键调控因子，在Tau蛋白病中发挥重要作用，为PSP提供了全新的治疗靶点，核心发现如下：

斑马鱼模型构建：构建了4R/ON-Tau蛋白的转基因斑马鱼模型，在神经元中特异性表达致病性Tau蛋白，全面复现PSP病理特征。5天内，斑马鱼出现存活率下降、运动减退、视动反射异常、神经元凋亡、多巴胺能/GABA能标志物减少、突触蛋白SYP/PSD95丢失及小胶质细胞增生；人Tau呈现过度磷酸化、错误折叠、截短、寡聚化及溶解度丧失，与PSP患者脑组织高度一致；

表型筛选：对147种表观遗传调控小分子进行表型筛选，发现Brd4抑制剂(+)-JQ1能显著改善Tau斑马鱼的运动速度、15天存活率，降低脑内小胶质细胞密度、恢复PSD95水平，且不影响Tau表达或磷酸化，提示其通过抑制神经炎症和突触丢失发挥保护作用；

靶点验证：斑马鱼基因编辑、大鼠原代皮层共培养实验，共同证实Brd4调控小胶质细胞突触吞噬。通过构建Brd4杂合突变斑马鱼，证实Brd4功能缺失可模拟(+)-JQ1的保护效应，改善运动、减轻小胶质增生和突触丢失，表明Brd4为关键靶点；大鼠实验中，转染人4R/ON‑Tau的神经元会显著增加小胶质细胞内PSD95⁺突触物质，而(+)-JQ1抑制小胶质细胞对突触物质的吞噬作用；

临床相关性：在人PSP脑组织的小胶质细胞中检测到Brd4表达，提示该靶点具有临床相关性。

研究意义

· 构建了可表型筛选的斑马鱼模型，可作为快速体内药效评估平台，用于候选化合物优化、遗传风险因子验证，并将Brd4与小胶质细胞突触异常消除关联，为PSP提供抗神经炎症、突触保护新策略。