编者按

当前，中药现代化研究需要能够快速、系统地解析其多成分、多靶点药理作用的模型系统。传统动物模型成本高、周期长，且难以反映中药的复杂协同作用，同时，现有中药研究也面临着缺乏分子生物标志物、模型与临床差距大、证候诊断主观性强、实验标准化不足等种种挑战。近年来，斑马鱼因其与人类基因相似度高达87%、胚胎透明、繁殖快、成本低、符合3R原则等优势，成为连接传统医学与现代分子生物学的理想桥梁。

2026年6月26日，复旦大学遗传工程国家重点实验室、兰大一院医学前沿创新研究中心、浙江树人学院树兰国际医学院等研究团队在《Frontiers in Pharmacology》上发表题为Zebrafish as a translational platform for investigating multi-organ pharmacological interactions of traditional Chinese medicine的综述，该综述阐述了斑马鱼作为现代中药（TCM）研究的活体药理学平台，在心血管、神经精神障碍、代谢及免疫、肿瘤研究及中药安全性评价与毒理学研究等多方面的最新研究进展，并提出结合类器官、单细胞多组学、AI驱动的表型分析等“斑马鱼+”整合范式，用于实现可验证的机制假设，并进行早期疗效/安全性评估。

目前，环特生物已开发了免疫调节、代谢稳态、肠道健康、神经保护与抗肿瘤活性等280多种斑马鱼疾病研究、中药筛选与评价模型，欢迎新老客户咨询！

01、研究亮点

超越斑马鱼作为“筛选工具”的定位，将斑马鱼定义为“活体生物传感器”和“动态整合器”，能实时捕捉多靶点、多器官的药理效应；

阐述了斑马鱼在心血管、神经科学、代谢与免疫、肿瘤等疾病研究，以及安全性评价及毒理评估等领域中的应用进展，证实斑马鱼的多器官协同调控效应；

提出“斑马鱼+”创新范式，通过整合类器官移植、单细胞多组学、AI模型等，构建从分子到整体的研究体系，用于解析复方“君臣佐使”的科学内涵；

阐述了系统化策略构建方法，如斑马鱼基因编辑技术、多种给药方式，气虚血瘀、阳虚等中医证候相关模型建立方法。

论文摘要

02、斑马鱼在中药药效研究中的应用

1. 心血管疾病

斑马鱼的心血管系统在结构和功能上与人类高度相似，且具有胚胎透明，便于实时成像等独特优势，能实时对心脏发育、血管重塑、血栓形成、脂质代谢等进行可视化观察，使其成为中药多靶点机制、心血管疾病研究的理想模型。表1总结了斑马鱼在心血管研究中的典型中药干预措施——

表1. 斑马鱼作为中药心血管研究的模型

1.1心肌保护

斑马鱼模型能够高通量分析中药多成分、多靶点的心脏保护效应。通过将分子扰动与心率、心包水肿和心输出量等表型数据相连接，有助于界定机制–表型关系（图1）。多项研究表明，中药化合物可涉及多条通路，如真武汤通过激活sGC‑cGMP‑PKG通路减轻心肌肥厚和纤维化，而强心饮则通过阻断钙内流和改善线粒体功能，来对抗异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚，其中，补骨脂素、山柰酚和淫羊藿苷可能是其活性成分。然而，cGMP‑PKG轴与钙调控是单独还是协同作用仍不清楚；单体层面，黄芪多糖通过调节Bax/Bcl‑2和Caspase‑3/9，抑制斑马鱼心力衰竭模型中的细胞凋亡，从而提高心率和ATP水平；而人参残基糖肽APMCG‑1则通过激活PI3K/AKT改善糖尿病斑马鱼的心肌功能。在不同心脏细胞类型和疾病阶段，这些通路如何相互交联的研究尚不充分。

1.2 血管生成的双向调节

利用斑马鱼的透明血管，可直接观察血管的形成或消退，并将血管表型与信号通路联系起来，从而能够表征中药成分中VEGF轴的促血管生成和抗血管生成活性。如，复方丹参滴丸上调VEGFA/Kdrl并激活PI3K/Akt，而知母皂苷AIII则抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移；三七皂苷R1通过Ang2‑Tie2轴促进节间血管发育，而虎杖提取物则抑制VEGFR2及其下游Akt/ERK/eNOS通路。也有研究表明，当归多糖APS2通过PI3K/AKT的促血管生成作用，因此，多糖和小分子可能触发同一通路而产生相反表型，这种差异值得进一步深入探究。

1.3 抗血栓活性

斑马鱼通体透明，可同时观察血小板生成、血栓形成和溶解过程，用于评估中药化合物如何在多个节点调节止血。但很少有研究在相同实验条件下对中药活性成分的药效和机制进行对比。例如，促造血作用方面，花椒毒素通过IL-1R1-MEK/ERK通路，桤木酮通过IL-17A/IL-17RA/Src/RAC1/MEK/ERK信号轴，两者都指向MEK/ERK通路，其是否共享下游效应器或产生协同促血小板活性有待探究；抗血栓机制方面，益母草碱同时靶向ROS、血小板聚集和凝血因子，丹酚酸B结合凝血因子F11，川芎嗪下调多种凝血因子，丹参-川芎药对通过协同抗凝起作用。这些多靶点作用是体内协同还是独立作用，也尚待探究。同样的局限性也适用于栀子提取物，栀子苷和柠檬酸共同参与PI3K-Akt和Rap1通路调节。

1.4 抗动脉粥样硬化及脂质代谢调节

通过构建饮食诱导或遗传性高脂血症的斑马鱼模型，可以对斑马鱼脂质沉积、斑块形成和内皮完整性等进行非侵入性、纵向监测，现有的抗动脉粥样硬化效应研究多涉及降脂、抗炎、内皮保护等多重机制。例如，齐墩果酸纳米颗粒可减少脂质沉积并抑制JNK/MAPK信号；霍山石斛多糖可同时减轻斑块形成和中性粒细胞聚集；蒲黄多糖TPP-4可降低血管通透性，并保持内皮完整性；刺五加可以上调eNOS/VEGFA，下调ET-1，以改善内皮功能。在结构多样的化合物中，脂质调节和抗炎效应会同时出现。有研究认为，CYP7A1上调可作为连接胆固醇外排和血管保护的节点，但尚缺乏证据表明中药介导的CYP7A1诱导对血管改善是必需的。

1.5 心血管修复与再生

斑马鱼具有强大的心脏和血管再生能力，可实时观察心肌细胞增殖和血管再生长（图2）。多种中药干预已被证明可促进心脏和血管修复，但由于在损伤模型、时间点和终点指标上存在差异，难以比较再生结果。例如，蒙药额尔敦-乌日勒通过MVDA增强，实现心肌细胞增殖并减少凋亡；补血益母丸上调VEGFR2，来改善血管修复；三七花皂苷通过VEGF上调促进梗死边界区血管生成；丹参素衍生物ADTM通过阻断L型钙通道和刺激VEGF分泌，来促进心血管修复。这些研究共同表明，血管生成、凋亡和基质重塑的协调可调节支持心血管修复，但尚不清楚观察到的组织修复的关键驱动因素。

斑马鱼模型能够以大小鼠等动物模型难以达到的时间和空间分辨率，将分子机制与心血管表型联系起来。然而，现有文献以单通路分析为主，很少有研究系统性探究中药如何影响内皮细胞、心肌细胞和免疫细胞之间的相互作用，或如何重塑心血管代谢-免疫微环境。

图2

2. 神经精神障碍疾病

斑马鱼的焦虑、抑郁、社交互动、学习和运动能力等一系列可量化的行为，可作为中枢神经系统活动的功能性评价指标，用于评估信号通路及其行为后果，对中药整体评价尤为适用（表2）。

表2. 斑马鱼作为中药神经精神疾病研究的重要模型

2.1 神经退行性疾病

在帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）模型中，中药通过多种互补作用，来改善神经元损失和行为缺陷（图3）。在PD模型中，通天口服液通过清除自由基、提高抗氧化酶、改善线粒体功能障碍和恢复多巴胺相关基因表达，减轻MPTP诱导的神经变性；茶碱通过Sirt3介导的氧化应激减少保护多巴胺能神经元；金刚烷胺-栀子酰胺杂合物在减少多巴胺能神经元损失和α-突触核蛋白聚集方面比其单独成分表现出更优疗效；Modarresi等人评估了药用植物对斑马鱼PD的作用，表明积雪草和假马齿苋通过减少α-突触核蛋白聚集和增强多巴胺合成，展示出显著活性。但不同PD模型、实验条件下，开展的剂量-反应、时间-过程比较，很难评估多机制干预是否优于靶向线粒体或抗氧化策略。

在AD模型中，生慧汤通过抑制JNK/p38 MAPK信号，减少Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和突触损伤；一项网络药理学研究发现管花肉苁蓉中存在多种免疫调节化合物。这些研究表明，协同抗氧化、抗聚集、抗炎活性等，有助于神经保护，但每种机制的作用大小尚未被量化，也未探究其行为改善是由神经保护还是整体作用所致。

图3

2.2 癫痫病

斑马鱼模型能有效地将神经递质平衡和受体调节等分子机制与整体的行为惊厥表型联系起来，从而系统解析中药多靶点在抑制神经元过度兴奋中的作用。在PTZ诱导的斑马鱼模型中，分离鉴定出牵牛子中的牵牛子苷为核心抗惊厥成分；珊瑚来源的Kunitz型肽AdKuz2通过调节GABA-谷氨酸平衡、激活GABAA受体，表现出强效活性；植物提取物，如厚朴中的厚朴酚和和厚朴酚、水茄中的甾体皂苷及夏佛塔苷，都能延长惊厥潜伏期或降低斑马鱼惊厥程度，其机制涵盖GABA-谷氨酸平衡、凋亡、炎症和氧化应激等。其中，一些化合物表现出多机制性，但多药理学是否产生叠加或协同的惊厥抑制作用，还是某一种主要机制起了作用仍待探究。从受体相互作用、通路调节到惊厥行为抑制，斑马鱼模型整合了多层次证据，来解析中药及化合物如何协调恢复神经元稳态，表明了其作为抗惊厥药物发现和机制阐明中动态整体的作用。

2.3 抑郁和认知障碍

斑马鱼具有可量化的行为、与人类高度相似的神经内分泌通路，在阐明中药抗抑郁作用的多靶点机制方面展现出显著的优势，能有效地将神经递质调节和抗炎作用等分子干预与整体行为及生理表型，如探索活动、应激反应、睡眠-觉醒调节等相衔接。

在斑马鱼行为测试中，中药衍生药物的效果常优于传统单胺类抗抑郁药。例如，实验表明，加味逍遥胶囊能挽救舍曲林未能改善的多项指标，如探索行为、皮质醇、去甲肾上腺素、酪氨酸羟化酶；天麻多酚（含天麻素）通过抑制RTN4R介导的神经炎症和凋亡，来发挥抗抑郁样作用；五味子乙醇提取物及其活性成分五味子素通过调节5-HT/DA通路，产生镇静作用；侧柏种子提取物减少觉醒并增加休息时间，其效应与单胺能（NE/5-HT/DA）活性调节相关。这些结果表明，中药干预涉及更广泛的靶点，但单个行为指标可能被过度解释为“抗抑郁样”效应，因此，应探究复合行为评价及多实验室重复实验，来增强跨研究比较。

2.4 药物成瘾、卒中

在成瘾机制方面，钩藤碱通过多巴胺/谷氨酸调节及潜在的miR-181a-5p/GABRA1轴，来抑制甲基苯丙胺诱导的条件性位置偏好；在卒中机制方面，冠心宁片通过补体/凝血和炎症网络调节，来促进功能恢复。机制上的不同探究展示出斑马鱼的通用性，但在神经毒性机制探究中，乌头碱通过5-HT1A受体破坏5-羟色胺通路；某些植物提取物存在双相效应，表明剂量-反应关系和结果高度依赖于具体实验。

斑马鱼与人类高度相似的神经内分泌系统、丰富的行为表型等，使其成功弥补了中药研究中的一个关键缺口，为解释中医药治疗理念，强调整体调节、系统平衡恢复等提供了一个实证研究框架，但斑马鱼与人类在脑结构、药物代谢酶系统及某些行为的神经基础上，仍存在显著差异，斑马鱼中观察到的抑郁样、焦虑样等行为表型并不完全等同于人类的复杂精神疾病，因此，需要结合分子、电生理验证等更精细的行为测试模型组合，来进行更深入研究。

3. 代谢和免疫疾病

基于斑马鱼的光学透明胚胎、以及标记肝细胞、脂肪细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等特定细胞类型的荧光转基因品系工具，斑马鱼具备了“能实时、可视化观察代谢功能障碍与炎症过程间的动态相互作用”这一最大优势，为代谢和免疫疾病病理生理学提供了一个变革性的窗口，这也是中药整体性评价的重要应用领域（表3）。与大小鼠等实验动物常开展的静态终点分析不同，斑马鱼可以实时观察，如肝脏脂质积累如何动态招募免疫细胞，或葛根素等草药干预如何同时减少脂滴和调节巨噬细胞极化。这种对系统层面相互作用的直接观察，对验证“痰瘀互结”等中医理论至关重要，该理论认为代谢废物与炎症性瘀滞之间密不可分。

表3 斑马鱼作为中药代谢和免疫疾病研究的模型

3.1 脂肪肝病

单一化合物中，葛根素是多通路作用于脂肪肝病的典型，研究表明，它通过激活AMPKα-ACC减少脂肪变性；通过AMPK-mTOR-ULK1促进自噬，并驱动M2巨噬细胞极化；发酵可提高葛根素的生物利用度，并增强肠道屏障功能。与单一化合物干预相比，茯苓-葛根-五味子或芪归降脂方等多草药组合效果更显著，但尚未在优化剂量的单药对照下进行严格量化。磷脂素A、柚皮苷等新型化合物，进一步增加了机制多样性，但尚缺乏标准化的跨研究脂肪变性评价方法来直接对比。总之，从激酶激活和基因表达到自噬和极化等细胞过程，这些研究展示了斑马鱼如何将分子事件与可量化的代谢结果相结合。

3.2 高脂血症和糖尿病

在斑马鱼中，中药的代谢调节涵盖脂质、葡萄糖和尿酸代谢等，常通过重叠的信号通路进行。例如，当归芍药散激活PPAR信号改善血脂，而大黄素同时增强LDL-C清除和抑制胆固醇合成；玉米须提取物和大豆苷元揭示了不同化学骨架可分别调节甾醇和嘌呤代谢。糖尿病并发症如骨质疏松研究中，巴戟天乙醇提取物通过抑制MAPK通路抑制破骨细胞分化，从而对抗骨丢失；丹酚酸B通过清除ROS挽救地塞米松损伤的成骨作用。这些结果表明，中药化合物可同时改善代谢和骨骼健康，但仍需要进一步开展靶点与代谢的机制研究。

3.3 炎症和免疫疾病

在斑马鱼中，中药的抗炎作用既包括抑制特定通路，也包括多组分协同。穿心莲内酯和蟾毒它灵分别抑制MyD88和TLR4依赖的信号；优化凉膈散等复方则同时抑制MyD88/NF-κB和MAPK通路，揭示了更广泛的靶点。多糖也发挥着关键的免疫调节作用。葛根多糖和栀子多糖增强巨噬细胞活性和淋巴细胞增殖；白首乌提取物和艾叶精油促进黏膜屏障修复。目前，多组分协同的附加值仍有待探究。

图4

利用斑马鱼，可以实时动态观察中药干预下同步发生的过程，如肝脏脂质积累(图4)与巨噬细胞极化、与氧化应激相关的血糖升高，以及肠道微生物群的修复与免疫屏障的恢复等。这超越了传统动物模型中常见的静态终点分析方法的局限性，为验证中药在重建代谢-免疫系统稳态中的作用提供了直接的视觉科学证据。但许多研究仍局限于表型相关性和关键信号通路验证，未来研究应整合单细胞测序、空间代谢组学和基因编辑技术，以实现对中药如何重塑特定免疫细胞亚群功能及调节器官间代谢-免疫相互作用，如肠-肝轴、肠-脑轴的更深入解析。

4. 癌症

斑马鱼在中医药肿瘤学研究中发挥着关键作用，利用其在高通量筛选、实时体内可视化和遗传可操作性等方面的独特优势，可用于阐明抗肿瘤机制（图5）。为提升清晰度和全面性，这里分为两个平行部分，分别讨论实体瘤和血液系统恶性肿瘤（表4）。

图5

表4 斑马鱼作为中药肿瘤学研究的模型

4.1 实体瘤

实体瘤占人类癌症发病率和死亡率的大部分，斑马鱼已被广泛用于解析中药如何通过多管齐下的机制来阻碍肿瘤进展。现有研究表明，中药在实体瘤背景下通过四个相互关联的策略轴发挥作用——

第一，直接的细胞毒性和细胞生长抑制作用：中药制剂通过诱导凋亡、促进铁死亡、阻滞细胞周期和逆转上皮-间质转化（EMT），来抑制细胞增殖、迁移、侵袭和转移，这些常通过调节核心通路，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK和Wnt/β-catenin介导；

第二，重塑肿瘤微环境：中药通过抑制VEGF/VEGFR轴，发挥抗血管生成作用；并通过调节巨噬细胞极化增强抗肿瘤免疫，从而重塑肿瘤微环境；

第三，化疗调节：中药制剂通过抑制自噬，使癌细胞增敏或靶向特定信号分子，来提高化疗效果；同时，部分复方可以减轻化疗引起的副作用，如白细胞减少；

第四，递送优化：已开发出纳米载体等创新递送系统，以提高中药化合物的口服生物利用度和肿瘤靶向效率。

总之，这些研究成果验证了许多中药的疗效，包括防己黄芪汤、叶下珠等复方制剂；白花蛇舌草、仙鹤草等单味草药提取物；以及人参皂苷Rf、隐丹参酮等分离化合物等。斑马鱼在分子水平上阐明了这些中药的多靶点机制，为中医药现代化和国际化提供了坚实的科学基础，但斑马鱼模型在应用和转化方面也仍存在显著的局限性，因此，需要开发更接近人类肿瘤免疫微环境的转基因或人源化斑马鱼模型。斑马鱼固有的生物学差异决定了其在药物发现中扮演着重要桥梁的角色。其未来价值在于将其与其他模型和技术有效结合，共同推动中药抗肿瘤研究的临床转化。

4.2 血液系统恶性肿瘤

与实体瘤在空间上受限的生长方式不同，血液系统恶性肿瘤能通过血液循环进行扩散，这一过程可在斑马鱼透明血管中可视化观察。因此，利用斑马鱼开展中药在这些恶性肿瘤上的研究，尽管尚待深入开展，但斑马鱼非常具有技术优势。

由于其保守的造血程序、早期幼鱼阶段无需免疫抑制即可进行异种移植等，使其特别适合对中药来源的抗白血病药物进行高通量筛选。斑马鱼T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）、急性髓系白血病（AML）和B系恶性肿瘤模型，为研究疾病发病机制和治疗筛选提供了强大的平台。rag2:Myc转基因斑马鱼会引起胸腺恶性T细胞增殖，与人类T-ALL高度相似，已被用于筛选识别能恢复正常胸腺结构和诱导凋亡的化合物。例如，奋乃静通过激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制T-ALL，展示了斑马鱼表型筛选，可用于评估中药来源的生物碱或相关活性成分；由AML1-ETO、NUP98-HOXA9、MYST3-NCOA2驱动的多种转基因系，重现了髓系发育紊乱和原始细胞积聚；而使用MOLM-13等人AML细胞系，在48 hpf的患者来源的斑马鱼异种移植（PDX）平台，可实时监测肿瘤负荷和药物反应，特别适合作用于COX-2/β-catenin或NF-κB通路的中药制剂。

一个代表性的中药应用是，复方黄黛片（RIF）用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。在斑马鱼HL-60异种移植模型中，RIF减少了肿瘤荧光并减轻了HL-60诱导的肝毒性（脂肪空泡变性）；转录组学揭示RIF调节泛素-蛋白酶体系统、铁死亡和谷胱甘肽代谢，这些通路与全反式维甲酸ATRA所影响的FoxO、PI3K-Akt和凋亡不同。ATRA+RIF联合用药激活了自噬体-溶酶体通路，表明单一传统中医药方剂，能够比标准疗法ATRA更有效地参与非重叠的抗白血病作用机制。此外，TEL-AML1和MYC驱动的B-ALL模型，为研究类固醇反应性和克隆进化提供了工具，也为测试可能与糖皮质激素诱导的治疗协同或靶向B系特异性脆弱点的传统中医药免疫调节剂提供了机会。

2.5 其他疾病和病理

此外，利用斑马鱼来探究中药生物活性在组织再生、肝保护和色素调节等多种其他生理病理疾病研究中，也显示出独特的优势。在再生领域，熟地黄和丹酚酸B都能加速鳍再生，但胚基形成、免疫细胞浸润、血管生成等细胞靶点在不同研究中的表征深度不同，使得难以比较其再生效果；在肝保护方面，天然化合物柯里拉京和柚皮苷被证明可调节巨噬细胞行为并缓解纤维化；吉马酮和毛蕊异黄酮的色素调节研究，展示了易量化的视觉终点指标来筛选通路调节剂的可行性，但机制追踪的深度差异很大。更高的检测标准和更严格的定量指标，将显著加强跨研究综合和转化相关性。

此外，该模型也适用于病毒学和毒理学。通过构建假病毒感染模型，以筛选抗病毒中药化合物，如抗SARS-CoV-2入侵；阐明毒素诱导损伤的事件级联，如玉米赤霉烯酮，并实时可视化免疫失调、氧化应激和凋亡之间的相互作用。总之，这些多样化应用中，斑马鱼模型提供了一个重要平台，可以观察和量化中药的多维协同作用，有助于为传统医学的治疗主张建立严格的、表型锚定的科学基础。

图6

03、斑马鱼在中药安全性评价与毒理学研究中的应用

中药具有悠久的临床应用历史，但其安全性和毒性机制的研究仍面临挑战。传统毒性评估主要依赖大小鼠等动物模型，存在成本高、实验周期长、伦理争议等局限性。作为新兴的模式生物，斑马鱼在高通量筛选和成本效益方面具有显著优势。单次实验可评估数百种化合物，成本约为哺乳动物模型的1/1000；其透明的胚胎发育过程，可实时观察器官发生和心包水肿、脊柱弯曲缺陷等毒性表型。此外，斑马鱼具有与哺乳动物高度相似的代谢系统，能有效模拟草药化合物的体内代谢过程；也符合3R原则（替代、减少、优化），适合早期毒性筛选。近年来，斑马鱼模型已广泛用于中药毒性筛选和机制研究（图6）。目前，利用斑马鱼开展的毒理学研究主要集中在发育毒性、器官特异性和生殖毒性等方面。

3.1 发育毒性

发育毒性评估系统主要包括胚胎期和幼鱼期两个关键阶段。胚胎评估关注形态学指标，包括孵化率、体节形成、心率和致畸率，如心包水肿、卵黄囊囊肿，结合半数致死浓度（LC50）和亚致死浓度（LC10/LC25）进行毒性分级；幼鱼期评估强调器官特异性毒性和行为分析，肝毒性通过肝脏灰度值、面积变化和转基因品系荧光强度量化；神经毒性通过运动活动、昼夜节律和应激反应评估。雷公藤及其单体在极低浓度（0.001 μg/mL）下，会显著抑制胚胎游泳距离，表明其发育神经毒性；5-羟甲基-2-糠醛通过ROS生成，诱导斑马鱼骨骼发育不良、骨矿化减少和行为缺陷，其毒性可被抗氧化剂NAC部分逆转；绿茶提取物和活性成分EGCG（0.01-0.02 μg/mL）会导致持续性过度活跃，首次证实其具有潜在的发育神经毒性；香烟烟雾提取物损害DNA修复、诱导异常凋亡，并扰乱脂质代谢，导致孵化率降低和头部/心脏畸形增加；巴豆种子水提物能促进氧化应激和凋亡，引起显著的发育和遗传毒性；栀子苷会升高ROS水平，并激活线粒体凋亡通路引起毒性。

3.2 器官毒性

斑马鱼在器官毒性，尤其是肝毒性评估机制研究中发挥着重要作用。雷公藤的七种成分通过不同通路诱导肝损伤；异甘草素通过激活ER应激-UPR通路，导致蛋白错误折叠和凋亡；商陆皂苷元通过铁死亡、脂质代谢紊乱和炎症，引起肝损伤；佐太诱导肝细胞凋亡，但其毒性并不主要由于其主要成分HgS；川楝素通过IL-1β/MyD88/p65炎症轴和自噬-凋亡相互作用，引起肝损伤；甘遂干扰氨基酸/能量代谢，同时激活氧化应激和凋亡通路。

斑马鱼转基因品系和多组学分析，显著促进了机制研究。对于心脏毒性，具有C-8β-乙酰化二酯结构的二萜生物碱AC、MAC显示出强毒性，而单酯型BAC作用较弱；乌头碱通过钙信号失调（L型钙通道/RyR2紊乱）和p38MAPK凋亡通路诱导心包水肿；高浓度丹参酮IIA抑制心脏发育，去绒毛膜胚胎显示出更高的敏感性。

在神经/肾毒性研究中，肉桂醛通过氧化应激导致脑结构损伤，而马兜铃酸通过扰乱氧化磷酸化和ER应激通路诱导肾囊性扩张。Modarresi Chahardehi等人综述了斑马鱼胚胎毒性测试如何通过标准化评价体系，实现器官特异性毒性的定量评估，将心包和卵黄囊水肿等形态缺陷与潜在机制联系起来。

3.3 生殖毒性

生殖和性别特异性毒性是新兴研究重点，斑马鱼模型已阐明其关键机制：补骨脂素与内质网伴侣BiP和雌激素受体ESR1结合，激活ER应激-UPR通路，从而特异性地诱导雌斑马鱼卵泡闭锁和卵母细胞凋亡。鱼腥草抑制PI3K-Akt信号，导致胚胎凋亡和发育停滞；大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷表现出性别二态性毒性，雄性中扰乱三羧酸循环，雌性中主要损害氨基酸代谢。这些综合方法突显了传统中药在生殖毒性评估中的关键机制及风险与效益间的权衡取舍。

尽管斑马鱼在中药毒性研究中具有显著优势，但仍面临着诸多挑战：中药成分复杂且缺乏统一的剂量转换标准，模型验证和标准化亟需改进，尤其是在协调各研究间的评估指标方面；某些实验设置的一致性和稳定性不足；需要更深层次地整合代谢组学、转录组学和先进成像技术等多组学方法，以全面解析更多的毒性机制，增强斑马鱼在中药安全性评估中的转化价值。

近年来，环特生物深耕健康美丽产业，开创性地提出“循证功效”研究理念，并自主建立了以细胞、类器官、斑马鱼、哺乳动物、皮肤外植体和人体临床为特色的多维生物技术解决方案。目前，环特已开发了斑马鱼免疫调节、代谢稳态、肠道健康、神经保护与抗肿瘤活性等280多种疾病研究、中药现代化研究模型，部分模型如下，欢迎新老客户咨询！

04、编者点评

斑马鱼为中药现代化提供了强大的机制探究和早期药效、安全性评价及毒理评估平台，能够从多靶点、多器官层面量化中药的整体调节作用。未来，通过AI预测、多组学、人源化类器官及智能纳米递送等“斑马鱼+”整合策略，可望打通“分子-通路-表型-临床”的转化链条，推动中药在精准医学时代的科学化与国际化的进程。

作为健康美丽产业CRO服务开拓者与引领者、斑马鱼生物技术的全球领导者，环特生物建立了斑马鱼、细胞、类器官、哺乳动物、皮肤外植体、人体临床等多维循证功效技术服务平台，开展健康美丽CRO服务、科研服务、智慧实验室搭建三大业务，欢迎有需要的读者垂询！

参考文献：

Guo, J., Ma, J., Li, G., & Pi, Y. (2026). Zebrafish as a translational platform for investigating multi-organ pharmacological interactions of traditional Chinese medicine. Frontiers in Pharmacology, *17*, 1785275. doi:10.3389/fphar.2026.1785275