标题：A ¹⁹F MRI/NIR-FL Nanoprobe for “Turn-On” Imaging of β-Secretase (BACE1) Activity in Alzheimer's Disease

期刊：Angew. Chem. Int. Ed.（IF16.9，中科院1区TOP）

DOI：10.1002/anie.1325073

发表时间：2026年6月8日

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其早期诊断一直面临着严峻的挑战。β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积作为其核心病理特征，Aβ的产生依赖于β-分泌酶（BACE1） 对淀粉样前体蛋白的切割，被公认为是AD极有价值的早期生物标志物。

然而，现有诊断方法多依赖于体外生化分析，长期存在着MRI背景噪声高、荧光穿透深度有限等局限性。因此，亟需开发一种无创、可精准检测体内BACE1活性的智能探针。

关键发现

本研究开发了全球首个BACE1激活型双模态纳米探针¹⁹F-Cy5.5-NP，基于幼鱼斑马鱼验证了其实现AD精准成像的巨大潜力，可作为阿尔茨海默病早期无创诊断工具：

开发智能探针：基于独创的CBT-Cys点击反应技术，提出“组装-解组装”智能调控策略，开发了全球首个BACE1激活型¹⁹F MRI/NIR-FL双模态纳米探针。在正常状态下双信号关闭，只有在AD病灶被BACE1特异性切割后才同步“开启”，实现了零背景干扰下的精准成像；

细胞实验：在Aβ₂₅₋₃₅诱导的PC12细胞AD模型中，探针被病变细胞高效内吞。胞内高表达的BACE1切割探针引发解组装。定量分析显示，与正常细胞相比，病变细胞的¹⁹F MR信号提高4.6倍，近红外荧光信号提高1.5倍，实现了细胞微环境中对BACE1活性的高灵敏度检测；

斑马鱼体内成像实验：在斑马鱼AD模型中，实现了双模态精准共定位成像。探针经尾静脉注射后，成功穿越血脑屏障，精准靶向脑部病灶。双模态成像观察到，AD斑马鱼大脑区域¹⁹F磁共振信号与近红外荧光信号表现出空间分布一致性，两者相互印证、互为补充，实现了基于BACE1活性检测的AD精准无创影像学诊断。

研究意义

· 开发了一种新型智能探针，为阿尔茨海默病早期无创筛查提供了新工具；

· 展示了斑马鱼在脑科学研究中的独特价值，为验证复杂的脑部成像技术提供了重要的可视化平台。