标题：Patient-derived organoids from metastatic colorectal cancer mirror tumor heterogeneity and predict patient survival and drug sensitivity

期刊：Cell Rep Med.（IF14，中科院1区TOP）

DOI：10.1016/j.xcrm.2026.102840

发表时间：2026.6.16

 研究背景

结直肠癌是第三大常见恶性肿瘤，肝转移作为导致患者死亡的主要原因，肿瘤异质性是其治疗失败和耐药的关键因素。近年来，患者来源的类器官为药物敏感性测试提供了新的平台，但已有类器官生物样本库多局限于单样本/单患者，无法系统探究转移灶间异质性及其对治疗的影响。

关键发现

本研究建立了大规模转移性结直肠癌的多病灶类器官生物库，并通过开展类器官药敏筛选、靶向测序、转录组分析及组织病理学评估等，探究了功能性精准肿瘤学的临床应用价值，核心发现如下：

类器官生物库：从132例患者的346个肝转移灶中建立213个类器官，覆盖102例患者，其中65例含2~6个空间分离转移灶，6例含复发灶样本。随后发现，类器官培养成功与更强的体内化疗耐药性显著相关，建立类器官的患者，其肝切除术后中位总生存期仅为38个月，显著短于未成功建立类器官患者4年随访时的中位生存期；

多组学分析：类器官与其来源肿瘤组织在基因突变谱上高度一致；类器官虽因缺乏肿瘤微环境而富集代谢和细胞周期信号，但癌细胞内在特征在配对样本间高度相关。类器官的突变频率分布与既往大规模转移性结直肠癌队列无显著差异，组织学形态保留率达85%，因此，类器官是可靠的肿瘤替代模型；

表型-功能分析：组织病理学评估将213个类器官分为三种形态表型：囊性、实性和混合型，具有不同的分子特征和药物反应。囊性类器官高表达肠道干细胞标志物和CDX2，对标准化疗药物5-FU和EGFR抑制剂更敏感；而实性类器官富含RAS/BRAF V600E突变，表达KRT20，富集侵袭性、可塑性和炎症相关基因特征，对药物总体敏感性较低；

多病灶类器官：对65例多病灶患者类器官分析表明，患者内部的药理学异质性显著低于患者间异质性，且形态均质性患者其药理学异质性更低。提出“选择对异质性不敏感的药物”策略，即优先选择在各转移灶类器官中均稳定有效的药物，并经两例前瞻性病例得到初步验证。

研究意义

· 通过构建大规模多病灶类器官生物库，并整合多模态数据，揭示了肠癌肝转移异质性与治疗策略，为功能性精准肿瘤学临床转化提供了新思路。

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