标题：Expanded GEP-NET organoid culture for personalized therapy evaluation

期刊：Sci. Adv.（IF13.9，中科院1区TOP）

DOI：10.1126/sciadv.aea4296

发表时间：2026.7.24

研究背景

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是起源于胃肠和胰腺的异质性肿瘤，近40年其发病率增长5倍，缺乏有效的治疗手段。现有细胞实验多集中于恶性程度更高的神经内分泌肿瘤（NEC），无法高度模拟GEP-NET；患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型成功率不足10%，而类器官模型也常因低增殖活性难以长期扩增稳定传代，限制了其在高通量筛选、基因编辑中的应用。因此，亟需建立可扩增、保留肿瘤异质性且可重复用于药物筛选的GEP‑NET类器官平台。

关键发现

本研究从17例患者的35个肿瘤中建立患者来源的肿瘤类器官模型，覆盖胰腺、小肠、胃、G1/G2/G3、原发/转移、MEN1/VHL突变等临床常见肿瘤，并多维验证了其价值：

实现长期扩增：突破既往传代瓶颈，G2/G3肿瘤半数可稳定传代至第6代，G1肿瘤可达第4代，远超此前多数研究的单代或<25%的成功率；增殖动力学严格遵循分级特征，G1至P2需44.5天，显著慢于G2的24.2天、G3的25.8天，且原发与转移灶、有无SSTR新辅助治疗间无显著差异；

表型-基因分析：类器官持续表达神经内分泌标志物CgA、突触素、SSTR2，ki67与原发肿瘤匹配率达67%；基因测序显示，核心抑癌基因突变CDKN1B、DAXX、ATRX在传代中高度保留，克隆亚群稳定演化；长期培养观察到MUC4获得性突变及SETD2/DAXX部分丢失，但超过80%的类器官药物敏感性未受影响；

药物筛选：结果呈现明确的分级和组织依赖性，符合临床规律。G2/G3对化疗药物CAP‑TEM、顺铂+依托泊苷、多柔比星的效果，显著优于G1；PNET对卡博替尼、贝组替凡的反应优于SINET。类器官模型能重现患者术前新辅助治疗的耐药/敏感表型，VHL突变者对HIF‑2α抑制剂贝组替凡高度敏感；GASNET1类器官重现了对舒尼替尼的原发耐药；PNET9体现了对CAP‑TEM的低敏感性，且传代前后药物反应高度一致；

PTOX模型：将GASNET类器官植入免疫缺陷小鼠，建立可连续传代的异种移植模型，肿瘤保留原始分级、标志物及关键突变SMAD4、DMD、RPL11，STR鉴定为同一来源，且SSTR2缺失与患者长期SSTR治疗史吻合，验证了类器官模型的可移植性。

研究意义

· 建立可长期扩增且临床相关性高的GEP‑NET类器官平台，为药效评估、耐药机制探究及新药研发提供了转化研究平台。

#类器官模型 #肿瘤类器官