标题：Human brain organoids record the passage of time over multiple years

期刊：Nature（ IF56.1）

DOI：10.1038/s41586-026-10877-x

发表时间：2026.8.19

研究背景

人类大脑发育速度极为缓慢，其皮质神经元需经数年才成熟，这种内在计时机制在体外培养的神经元中依然保留。既往类器官模型多局限于模拟早期发育，难以长期维持神经元存活以长期培养研究，更无法探究细胞是否具有“记录时间”的内在能力。

关键发现

本研究利用超长期培养的皮质类器官，构建跨越数年的多模态类器官发育图谱，揭示了神经祖细胞的“时间记忆”功能：

类器官发育图谱：将皮质类器官连续超长期培养5年多，建立涵盖16个时间点、42万余个细胞的类器官发育图谱，通过标签转移将类器官细胞的转录组“年龄”映射至从孕早期到出生后数年的人类大脑阶段；识别出与体内年龄高度相关的多细胞程序M，其评分在类器官中随培养时间稳步上升，且关键基因的时序表达与内源大脑高度一致；

培养基优化：针对神经元长期存活难题，开发的培养基（APM）能显著改善神经元存活、突触密度、树突复杂度，并支持长达2年的自发网络电活动。第70天切换培养基后，APM显著提升兴奋性神经元比例及活性；电子显微镜证实，培养1年时突触密度升高且脊柱突触比例增加，神经元总长度、分支数及树突复杂度大幅提升。APM类器官在1年时仍有稳健网络爆发，2年时出现复杂的多亚群激活模式，而常规培养基在1年后活动基本消失；

表观遗传保真：全基因组甲基化分析显示，类器官DNA甲基化整体水平、CpG及发育关键基因的变化趋势与体内一致；共鉴定213个与培养时间强相关的差异甲基化区域；类器官预测甲基化年龄与体外培养时间高度相关，且CpA甲基化mCA等神经元成熟标志动态与体内一致，表明表观遗传时钟能精确反映培养时间，与体内衰老进程平行；

祖细胞“时间记忆”：通过异时嵌合体实验将9月龄和15天龄的祖细胞混合，发现单年龄嵌合体产生的细胞类型与9月龄类器官一致，而异时嵌合体的老化祖细胞仍主要生成晚期命运，部分转录组向年轻状态偏移，但并未重置其发育时钟，表明祖细胞保留“时间记忆”并能响应微环境信号，该机制在小鼠胚胎皮质嵌合体中也得到验证。

研究意义

· 实现了人脑类器官长达5年的成熟追踪，类器官不仅能长期存活，还能“记录”和“回忆”培养时间，为研究大脑发育进程、神经精神疾病提供重要的实验平台。