标题：Artificial intelligence in oncology drug discovery: from target identification to therapeutic molecule generation

期刊：Adv. Cancer Res.（ IF5.77）

DOI：doi.org/10.55092/acr20260005

发表时间：2026.5.11

研究背景

由于肿瘤具有高度异质性、转移潜能及治疗耐受性，并存在大量“不可成药”的靶点，因此，肿瘤药物研发长期面临着高成本、长周期和临床成功率低等挑战。以往依赖高通量实验和专家经验的筛选模式已近极限。随着生物数据的爆炸性增长和生成式AI的持续突破，为肿瘤药物发现带来了新机遇。

关键发现

本综述探究了AI通过“多尺度靶标挖掘—超大规模筛选—多模态生成设计—闭环实验验证”模式，重构肿瘤药物发现全流程：

靶标发现：AI不再依赖单一组学，而是整合应用于合成致死预测、新型免疫检查点挖掘、新抗原免疫原性预测以及通过病理基础模型和单细胞基础模型，实现时空分辨率的靶标优先级排序；

大规模筛选：传统对接受限于算力和评分精度，而AI驱动的等变图神经网络和扩散模型DiffDock实现了几何精准对接，结合对比学习DrugCLIP可对百亿级库进行超高速预筛选。针对EGFR C797S三突变耐药的第四代抑制剂、靶向PD-L1蛋白界面的口服小分子，均通过此策略成功发现；AI筛选出的POLQ解旋酶抑制剂，在BRCA缺陷小鼠异种移植模型中表现出选择性合成致死活性，且药代动力学特征优于传统苗头化合物；

生成式设计：扩散模型、Transformer、VAE等生成式AI实现了多模态分子按需定制，创造全新分子实体。21天设计出DDR1高活性抑制剂并经动物模型验证；RFdiffusion与BindCraft设计出pM级亲和力的PD-L1微型结合蛋白，并对GPCR成功设计激动剂/拮抗剂；Evo模型直接生成功能性CRISPR-Cas系统，实现基因编辑器一步式设计；

临床前评估：AI结合物理信息约束和自动化闭环，从“单次预测”进化为“自进化验证引擎”。AI结合患者来源的类器官，实现了个体化药效预测；迁移学习模型SATURN基于小鼠与人类单细胞图谱，并结合生理药代动力学PBPK模型，区分物种特异性干扰；全自动“设计–制造–测试–分析”（DMTA）系统将迭代周期从数月压缩至数天，实验反馈实时校准模型，驱动预测准确率提升。

研究意义

· AI已从“加速器”转变为肿瘤药物发现的基础性架构，未来将自主实现从靶标到临床候选物的无缝衔接，为破解高失败率、长周期研发困局提供可行路径。