标题：Reproductive toxicity of Fructus Psoraleae in zebrafish: material basis and implications for clinical safety dosing

期刊：Phytomedicine（IF11.3，中科院1区TOP）

DOI：10.1016/j.phymed.2026.158194

发表时间：2026.4.14

研究背景

补骨脂（FP）是一味沿用数千年的传统温肾助阳中药，临床广泛用于皮肤病、腹泻及骨质疏松等，长期使用会引起肝损伤、光毒性及卵巢功能异常等。但因其成分复杂，含百余种化合物，其毒性物质基础、机制和临床安全剂量长期不明。现有毒性评价缺乏靶器官内真实暴露浓度与毒性效应的直接关联，临床用量缺乏精准依据。

关键发现

本研究构建了“靶器官成分定量—毒性贡献权重—AOP机制—PBPK剂量外推”的毒理评估框架，利用斑马鱼模型阐明补骨脂的生殖毒性：

生殖毒性表型：雌斑马鱼在21天连续暴露后，出现卵巢组织病理损伤、卵母细胞发育阻滞、产卵量骤降，及受精卵存活率、孵化率降低和畸形率升高。卵巢内卵黄蛋白原（VTG）异常升高，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴关键基因下调，ROS水平呈浓度依赖性上升，提示氧化应激是毒性启动的关键；

三大关键毒性物质：通过UHPLC-MS/MS定量给药后，斑马鱼卵巢内补骨脂来源化合物检出9种可定量成分；整合网络药理学、体外卵母细胞毒性试验及BMDL分析，筛选出致毒化合物；转录组NMF计算各成分对毒性通路的贡献权重，确认异补骨脂素、异补骨脂苷和补骨脂酚为主要致毒物，其卵巢内累积浓度均超过毒性阈值；

级联毒性机制：转录组学与GSEA富集分析揭示差异基因富集于代谢紊乱、氧化应激、内质网应激、免疫/炎症激活及坏死性凋亡途径。据此构建不良结局通路（AOP）：毒性成分暴露→ROS爆发→氧化应激与内质网应激→免疫应答激活→细胞凋亡→卵母细胞闭锁→生殖功能障碍，为毒性干预提供了潜在靶点；

临床安全剂量：基于大鼠口服药动学参数，利用GastroPlus™构建人体（FIH）生理药代动力学（PBPK）模型，外推至育龄女性，模拟单次及21天给药后血浆与卵巢内累积浓度。结合毒性阈值，提出三种毒性成分的21天每日最大允许摄入量：异补骨脂素 0.5 μg/kg、异补骨脂苷 0.021 μg/kg、补骨脂酚 2.5 μg/kg，为补骨脂临床剂量的安全上限提供依据。

研究意义

· 建立从靶器官暴露定量到临床剂量外推的中药毒理评价方法，将补骨脂生殖毒性归因于三种关键成分，为补骨脂制剂质量控制与临床安全用药提供科学依据。