标题：Alamandine/MrgD pathway modulates gut–bone marrow axis in ageing

期刊：Br J Pharmacol‌（IF7.5）

DOI：10.1111/bph.70656

时间：2026.9.16

研究背景

衰老往往伴随慢性低度炎症，即“炎症衰老”，其驱动因素包括结肠上皮屏障破坏、骨髓髓系造血偏向等。结肠上皮屏障的维持依赖肠道干细胞及Wnt/β-catenin信号，而衰老中该信号下降，肠屏障受损、肠道通透性增加。Alamandine（Ala）及其受体MrgD是肾素-血管紧张素系统的新成员，既往研究主要集中于心血管系统，其在结肠及“肠道-骨髓轴”中的作用尚不明确。

关键发现

本研究利用结肠类器官、小鼠及骨髓细胞实验等，揭示了Ala/MrgD通路在衰老肠道-骨髓轴中的保护作用，核心发现如下：

小鼠实验：Ala恢复衰老肠屏障并改善其通透性。MrgD在结肠Lgr5⁺ 肠道干细胞中表达，并在老年小鼠中其表达下降。衰老导致结肠绒毛结构破坏、隐窝萎缩、杯状细胞和黏液层减少，紧密连接蛋白occludin和 claudin1下降，肠道通透性增加。Ala处理可恢复上述结构，剂量依赖性地逆转肠道通透性升高，并降低血浆LPS结合蛋白水平；老年雄性小鼠中，结肠MrgD下降明显，雌性无显著变化，提示可能存在性别差异；

结肠类器官实验：在结肠类器官中，Ala浓度依赖性地增加Wnt3a水平，该效应可被NF449、SQ22536或666-15拮抗，提示其通过MrgD/Gαs/腺苷酸环化酶/CREB通路发挥作用；Ala还恢复老年结肠类器官中降低的磷酸化CREB和活性β-catenin水平，增加Lgr5⁺Olfm4⁺肠道干细胞数量，上调Wnt3a信号，维持结肠上皮更新能力；

菌群测序及细胞实验：Ala重塑衰老相关菌群失调。16S rRNA测序显示，老年小鼠粪便菌群丰富度和β多样性下降，厚壁菌门/拟杆菌门比值升高。Ala处理可恢复菌群丰富度，使 β 多样性趋近年轻组，并降低该比值；Ala减少老年结肠中 CD80⁺ 促炎巨噬细胞，增加CX3CR1⁺ 巨噬细胞，提示肠道免疫微环境改善；

机制解析：Ala阻断肠道来源的髓系造血刺激。年老小鼠盲肠上清液可诱导骨髓细胞发生髓系造血，产生更多单核细胞和促炎巨噬细胞；而Ala处理可阻止这一效应，表明衰老肠道来源的细菌代谢物或炎症信号会促进骨髓髓系偏向，而Ala/MrgD通路可抑制该过程，恢复“肠道-骨髓轴”稳态。

研究意义

发现Ala/MrgD通路可恢复肠道-骨髓轴稳态，多层面协同改善衰老相关炎症应激，为干预衰老提供了潜在靶点。