标题：5-oxoETE links redox control of epithelial damage detection and resilience

期刊：Nature（IF56.1）

DOI：10.1038/s41586-026-11121-2

时间：2026.10.7

研究背景

氧化应激是炎症、感染和神经系统疾病的重要标志，适量ROS有先天免疫作用：NOX/Duox产生ROS杀病原体、标记伤口招募白细胞；宿主需提高韧性。经典氧化还原信号聚焦蛋白半胱氨酸可逆氧化，代谢性氧化还原信号未充分探索。5-oxoETE是强效白细胞趋化脂质，与过敏、感染、结肠炎、癌症相关，其作用机制尚未探究。

关键发现

本研究利用斑马鱼、细胞、基因编辑等，鉴定DHRS7是“代谢型氧化还原开关”的关键执行者，揭示DHRS7通过5-oxoETE–OXER1–NUDIX轴，协调抗菌白细胞招募与上皮氧化还原韧性：

细胞实验：DHRS7是5-HEDH，也是代谢性氧化还原开关。在A549、Caco-2、HEK293T细胞中，敲低或敲除DHRS7降低5-oxoETE 和 5-HETE生成，过表达可恢复；纯化的人、斑马鱼DHRS7具有可逆的5-HEDH 活性，偏好NADP⁺，相关SDR酶无显著活性；当氧化应激导致NADP⁺升高时，DHRS7生成促炎脂质5-oxoETE；NADP⁺较低时则消耗5-oxoETE，避免不必要炎症；

斑马鱼实验：5-oxoETE–OXER1轴驱动急性伤口白细胞招募，并受DHRS7双向调控。斑马鱼dhrs7突变体尾鳍伤口处的中性粒细胞和巨噬细胞招募显著受损；外源5-oxoETE可恢复中性粒细胞趋化，而花生四烯酸或 5(S)-HETE 不能有效救援；dhrs7与hcar1-4（OXER1 直系同源）双突变表型不叠加，表明同一通路。hcar1-4 突变斑马鱼出现肠道凋亡、屏障渗漏和中性粒细胞浸润；Trolox 和抗生素可救援，中性粒细胞耗竭不减少凋亡；肠道过表达Nudt15或人NUDT1，可恢复hcar1-4突变体的中性粒细胞至对照水平；

大小鼠实验：啮齿类DHRS7 5-HEDH 活性低，且缺乏OXER1。人、斑马鱼、牛 DHRS7具有明显的5-HEDH 活性，而小鼠、大鼠DHRS7活性很低，提示该通路可能在啮齿类中丢失或退化；

机制解析：5-oxoETE–OXER1–NUDIX 轴保护上皮免于氧化性凋亡。人Caco-2 细胞中，OXER1敲低增加基础凋亡；5-oxoETE预处理通过OXER1，上调NUDT1，降低 H₂O₂诱导凋亡。NUDT1敲低消除5-oxoETE的抗凋亡保护。NUDIX水解酶清除氧化嘌呤核苷酸，防止DNA 氧化损伤和凋亡。

研究意义

· 揭示5-oxoETE–OXER1–NUDIX轴通过感知NADP⁺/NADPH 状态，协调抗菌免疫与上皮韧性，为相关疾病提供了新机制与干预靶点。