期刊： Nat. Commun.（IF18.1）

DOI： 10.1038/s41467-026-78353-8

时间：2026.10.17

研究背景

心脏淋巴系统长期以来被视为维持心肌体液平衡的被动管道，并被认为参与心脏再生。心肌梗死后可发生淋巴管生成，增强淋巴管生成可能改善心功能，但心脏淋巴管形成及再生机制尚不清楚。斑马鱼是研究心脏淋巴管发育与再生的重要模型，但Adm–Ackr3在斑马鱼心脏淋巴管发育及再生中的作用尚不明确。

关键发现

本研究利用斑马鱼基因编辑技术、冻伤再生模型等，揭示心外膜来源的Adma及其诱饵受体Ackr3a通过调控心脏淋巴管内皮细胞（LECs）异质性、芽生和损伤早期免疫细胞清除，参与心脏发育与再生：

转录组分析：建立斑马鱼心脏LEC空间图谱，鉴定出表达flt4、lyve1b、mrc1a、cdh6、stab1、prox1a等的稀有LEC群。Adma主要表达于邻近LECs的Aldh1a2⁺心外膜细胞，潜在受体calcrlb和ram在LECs中高表达；Adma与vegfc多表达于不同细胞，提示复杂细胞间信号网络，并提示Adma–Calcrlb/Ram保守调控心脏淋巴管发育；

Adma敲除：斑马鱼Adma突变体出现水肿和流出道扩张，BA淋巴管覆盖减少、扁平淋巴管比例下降；心室淋巴管扩张、丝状伪足芽生显著减少，lyve1b表达上调，flt4⁺;lyve1b⁺双阳性LECs增多。转录组显示心室LEC亚群改变：高淋巴基因表达的LEC4亚群减少、LEC3比例增加。雌斑马鱼水肿和心室淋巴管扩张更明显，提示Adm调控有性别依赖性，与小鼠及人类CALCRL突变导致淋巴发育异常相呼应；

Ackr3a敲除：Ackr3a主要表达于邻近LECs的心外膜细胞，而非LECs自身。Ackr3a缺失导致心室淋巴管芽生和丝状伪足增多；心外膜特异性过表达Ackr3a使心室淋巴管芽生呈下降趋势。Adma、Ackr3a双突变体多数心脏形态和淋巴管表型类似Adma单突变体，提示Ackr3a通过调节Adma可用性发挥诱饵受体作用，且心外膜Ackr3a非细胞自主调控；

冻伤再生模型：斑马鱼损伤后7天，Adma和Ackr3a表达于伤口区Aldh1a2⁺心外膜衍生细胞。Adma突变体中性粒细胞清除减少，Ackr3a突变体清除增加；scRNA-seq显示Ackr3a突变体LECs中通透性和免疫反应相关基因差异表达。21/28dpc新生淋巴管形成阶段未见显著差异，提示既有心脏淋巴管在损伤早期免疫细胞清除中更重要。

研究意义

· 揭示Adma与Ackr3a调控心脏发育和再生过程中心脏淋巴管的形成与功能，提示心脏LEC异质性、心外膜诱饵受体机制应纳入淋巴管干预设计。